Hoffnung auf raffinierte Antibiotika – wissenschaft.de

Auch der Einfluss von „bösen Jungs“ ist vorhanden. Forscher berichten, dass ein im Zuckerrohr gefundener berüchtigter Krankheitserreger die Quelle einer neuen Klasse dringend benötigter Antibiotika sein könnte. Sie haben einen ausgeklügelten Mechanismus entschlüsselt, mit dem „Kämpfer“ von Pflanzenpathogenen für uns gefährliche Bakterien abtöten können, was den Weg ebnen könnte, sagen Forscher.

Einer spricht von der „Antibiotikakrise“. Das Wunderarsenal der Medizin verliert immer mehr an Kraft: Einige bakterielle Krankheitserreger haben Resistenzen gegen gängige Wirkstoffe entwickelt. Denn das medizinische Potenzial nähert sich dem Niveau von vor über 100 Jahren. Mittlerweile fallen jährlich tausende Menschen hartnäckigen Krankheitserregern zum Opfer. Daher besteht ein dringender Bedarf an Wirkstoffen, die bisherige Antibiotika ersetzen.

Seit einiger Zeit konzentriert sich die Forschung auf einen Wirkstoff, der aus einer erstaunlichen Quelle stammt: Er wird von dem Pflanzenpathogen Xanthomonas albilineans gebildet, das im Zuckerrohr sogenannte Blattstreifen verursacht und im Anbau großen Schaden anrichtet das sogenannte Albicidin, um Pflanzen zu schädigen und ihre Ausbreitung zu ermöglichen. Eine Lösung, die Albicidin enthielt, tötete viele Bakterien, die beim Menschen Krankheiten verursachen könnten.

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Wie wirkt Albicidin?

Es konnte bereits gezeigt werden, dass die Wirkung auf der Zerstörung von Enzymen beruht, die nur in Pflanzen und Bakterien vorkommen. Daher können Mensch und Tier einer Behandlung mit dieser Substanz entgehen. Die Nutzung von Albicidin für die Antibiotikaentwicklung wurde bisher jedoch durch Unklarheiten darüber behindert, wie der Wirkstoff in bakterielle Enzymsysteme eingreift.Fortschritte in Kryo-Elektronenmikroskopie-Techniken haben entscheidende Erkenntnisse ermöglicht, wie das beteiligte internationale Team jetzt berichtet. Durch die Untersuchung gefrorener Protein-DNA-Komplexe konnten die Wissenschaftler die ausgeklügelten Mechanismen, die der Arvicidin-Wirkung zugrunde liegen, im Detail visualisieren.

Wie die Forscher erklären, richtet sich der Wirkstoff gegen Proteine ​​namens DNA-Gyrase, die sowohl in Pflanzen als auch in Bakterien vorkommen. Dieses Enzym bindet an DNA und verdreht sie. Dies ist ein kritischer Prozess für die ordnungsgemäße Funktion der Zelle. Um diese Aufgabe zu erfüllen, muss Gyrase die DNA-Doppelhelix leicht durchtrennen. Dies ist ein kniffliger Punkt, da gebrochene DNA für die Zelle tödlich ist. Gyrase rekonstruiert während der Arbeit normalerweise schnell zwei DNA-Fragmente. An diesem Punkt greift Albicidin ein. Das zeigt sein eisiger Einblick in den Mikrokosmos.

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Anspruchsvoller Lockdown mit Potenzial

Wir fanden heraus, dass Albicidin die L-Form bildet und auf ausgeklügelte Weise sowohl mit Gyrase als auch mit DNA interagieren kann. In diesem Zustand ist das Enzym nicht in der Lage, sich zu bewegen und die Enden der DNA zu verbinden, erklären Wissenschaftler. Demnach ist die Wirkung von Albicidin vergleichbar mit einem sperrigen Element, das zwischen zwei Zahnrädern eingeklemmt ist. „Es war eine große Ehre zu sehen, wie das Molekül an sein Ziel bindet und wie es funktioniert“, sagt Co-Autor Dmitry Ghilarov von der Jagiellonen-Universität in Krakau und dem John Innes Center in Norwich.

Ein wesentlicher Aspekt, so die Forscher, ist, dass sich der Wirkmechanismus von Albicidin deutlich von dem herkömmlicher Antibiotika unterscheidet. Das Molekül und seine Derivate können daher gegen viele der derzeitigen antibiotikaresistenten Bakterien wirksam sein. „Außerdem ist es aufgrund der Art der Wechselwirkung nicht verwunderlich, dass Albicidin es Bakterien erschwert, Resistenzen zu entwickeln“, sagt Guilaroff. „Jetzt, da wir die Struktur verstehen, können wir diese Bindungstasche weiter nutzen, um die Substanz weiter zu modifizieren, um die Wirksamkeit und die pharmakologischen Eigenschaften zu verbessern“, erklärt Ghilarov.

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Auch hier haben Forscher bereits Erfolge gezeigt. Ihre Erkenntnisse konnten sie nutzen, um Antibiotika-Varianten mit verbesserten Eigenschaften chemisch zu synthetisieren. Frühe Labortests haben sich bei niedrigen Konzentrationen als wirksam gegen einige der gefährlichsten bakteriellen Krankheitserreger erwiesen. Dies könnte zur Entwicklung einer neuen Klasse von Antibiotika führen, die angesichts der globalen Bedrohung durch Antibiotikaresistenzen dringend benötigt wird. Ich denke, es ist einer der Kandidaten”, schließt Ghilarov.

Quelle: John Innes Centre, TU Berlin, Artikel: Nature Catalysis, doi: 10.1038/s41929-022-00904-1

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